三七总皂苷干预酒精性股骨头缺血坏死模型兔的超微结构

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2014.27.003

中国组织工程研究 ›› 2014, Vol. 18 ›› Issue (27): 4277-4281.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2014.27.003

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三七总皂苷干预酒精性股骨头缺血坏死模型兔的超微结构

王大伟，卢培根，贾永龙，张睿昕，莫坚，苑井宽

广西中医药大学附属瑞康医院，广西壮族自治区南宁市 530011

出版日期:2014-06-30 发布日期:2014-06-30
通讯作者: 卢培根，广西中医药大学在读硕士，广西中医药大学附属瑞康医院，广西壮族自治区南宁市 530011
作者简介:王大伟，男，1956年生，上海市人，汉族，教授，主任医师，主要从事骨与关节退变与缺血性疾病的防治研究。
基金资助:
2012年广西自然科学基金项目(2012GXNSFAA053122)：三七总皂苷干预兔酒精性股骨头缺血性坏死的超微结构研究；2011年度广西壮族自治区中管局中医药科技专项(GZKZ1123)：三七总皂苷干预兔酒精性股骨头缺血性坏死的超微结构研究

Total saponins of panax notoginseng affects ultrastructure of a rabbit model of alcoholic avascular necrosis of the femoral head

Wang Da-wei, Lu Pei-gen, Jia Yong-long, Zhang Rui-xin, Mo Jian, Yuan Jing-kuan

Ruikang Hospital Affiliated to Guangxi University of Chinese Medicine, Nanning 530011, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China

Online:2014-06-30 Published:2014-06-30
Contact: Lu Pei-gen, Studying for master’s degree, Ruikang Hospital Affiliated to Guangxi University of Chinese Medicine, Nanning 530011, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China
About author:Wang Da-wei, Professor, Chief physician, Ruikang Hospital Affiliated to Guangxi University of Chinese Medicine, Nanning 530011, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China
Supported by:
the Natural Science Foundation of Guangxi Zhuang Autonomous Region in 2012, No. 2012GXNSFAA053122; the Traditional Chinese Medicine Science and Technology Project of Guangxi Administration of Traditional Chinese Medicine in 2011, No. GZKZ1123

摘要/Abstract

摘要：

背景：前期研究已明确三七总皂苷能抑制乙醇诱导的兔骨髓基质干细胞成脂分化，证实三七总皂苷能够促进兔成骨细胞的增殖和分化，并能提高成骨细胞的骨保护素 mRNA 的相对表达量而对其细胞核因子kB 受体活化因子配体 mRNA 有抑制作用。
目的：进一步观察三七总皂苷对兔酒精性股骨头缺血坏死超微结构的影响。
方法：白酒灌胃6周制备新西兰兔股骨头酒精性缺血坏死模型，造模成功的模型兔分别于股骨头局部注射生理盐水、复方骨肽及三七总皂苷，注射量为0.1 mL/kg，每周给药1次，连续治疗4周，通过透射电镜观察各组超微结构变化。
结果与结论：透射电镜显示，酒精性缺血坏死骨细胞线粒体肿胀，嵴结构模糊，粗面内质网上多聚核糖体脱颗粒，骨细胞内可见脂滴出现。与生理盐水组相比，三七总皂苷组骨细胞线粒体肿胀消退，可见到嵴结构，粗面内质网上多聚核糖体增多，脂滴数量明显减少。复方骨肽组超微结构形态改变与三七总皂苷组相似。三七组和复方骨肽组骨细胞超微结构形态变化明显好于生理盐水组(P < 0.05)。实验证实三七总皂苷可有效促进早期兔酒精性股骨头缺血性坏死骨细胞超微结构的修复。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：肾移植；肝移植；移植；心脏移植；组织移植；皮肤移植；皮瓣移植；血管移植；器官移植；组织工程

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关键词: 实验动物, 组织构建, 三七总皂苷, 股骨头缺血性坏死, 超微结构, 动物模型, 实验研究, 酒精, 广西壮族自治区自然科学基金

Abstract:

BACKGROUND: Previous studies have demonstrated that total saponins of panax notoginseng can inhibit the ethanol-induced adipogenic differentiation of rabbit bone marrow stromal cells and confirmed that total saponins of panax notoginseng promoted the proliferation and differentiation of rabbit osteoblasts, and improved the osteoprotegerin mRNA relative expression in osteoblasts so as to inhibit receptor activator of nuclear factor kappa B ligand mRNA expression.
OBJECTIVE: To observe effects of total saponins of panax notoginseng on the ultrastructure of the rabbit models of alcoholic avascular necrosis of the femoral head.
METHODS: New Zealand rabbit models of alcohol-induced avascular necrosis of the femoral head were established by gavage of spirit. Successful rabbit models were separately injected with saline, compound bone peptide and total saponins of panax notoginseng group, 0.1 mL/kg, once a day, for 4 consecutive weeks. The ultrastructure of each group were observed by transmission electron microscope.
RESULTS AND CONCLUSON: Transmission electron microscopy showed that osteocytes after alcoholic avascular necrosis of the femoral head presented mitochondrial swelling and fuzzy crista structure, and degranulation of polysomes on rough endoplasmic reticulum. Lipid droplets were seen in osteocytes. Compared with saline group, mitochondria swelling subsided, cristae appeared, the number of polysomes increased on rough endoplasmic reticulum, but the number of lipid droplet decreased in total saponins of panax notoginseng group. Morphological changes in ultrastructure were similar between compound bone peptide group and total saponins of panax notoginseng group. Morphological changes in ultrastructure were more significant in the total saponins of panax notoginseng and compound bone peptide groups compared with saline group (P < 0.05). Results verified that total saponins of panax notoginseng could effectively restore ultrastructure of osteocytes of rabbit models of alcoholic avascular necrosis of the femoral head in the early stage.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：肾移植；肝移植；移植；心脏移植；组织移植；皮肤移植；皮瓣移植；血管移植；器官移植；组织工程

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Key words: ginsenosides, femur head necrosis, osteoblasts, osteoprotegerin, models, animal

中图分类号:

R318

王大伟，卢培根，贾永龙，张睿昕，莫坚，苑井宽. 三七总皂苷干预酒精性股骨头缺血坏死模型兔的超微结构[J]. 中国组织工程研究, 2014, 18(27): 4277-4281.

Wang Da-wei, Lu Pei-gen, Jia Yong-long, Zhang Rui-xin, Mo Jian, Yuan Jing-kuan. Total saponins of panax notoginseng affects ultrastructure of a rabbit model of alcoholic avascular necrosis of the femoral head[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2014, 18(27): 4277-4281.

图/表（结果） 2

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引言

材料方法

设计：随机分组动物实验。

时间及地点：实验于2012年12月至2013年11月在广西中医药大学及广西医科大学完成。

材料：

实验动物：8-10周龄健康新西兰雄性大白兔70只，体质量(2.5±0.5) kg，由广西医科大学动物实验中心提供，动物质量合格证号：SCXK桂2009-002。

实验过程中对动物的处置符合2006年科技部《关于善待实验动物的指导性意见》的规定^[12]。

方法：

动物模型制作：所有新西兰雄性大白兔参照刘忠堂等^[13]灌胃法，予食用白酒(乙醇体积分数为56%)8 mL/(kg•d)，每天进食后灌胃1次，连续灌胃6周。因腹泻及其他原因死亡8只，剩余62只。随机抽取8只，行透射电镜观察骨细胞超微结构变化。

分组及干预：将剩余54只兔用随机数字表法均分为3组(n=18)，生理盐水组、复方骨肽组、三七总皂苷组。各组大白兔正常饲料喂养1周后，行右侧大转子区皮肤常规备皮，消毒，第一次穿刺在C臂机透视下操作并取得穿刺经验，具体步骤为扪及大转子底部，向内上方130°-140°用自制8号骨穿针经皮穿刺至股骨头软骨下(图1)，拔出内芯，用注射器按分组分别推注0.1 mL/kg的生理盐水、三七总皂苷及复方骨肽注射液，每周给药1次，连续治疗4周^[14]。

超微结构透射电镜切片制备：

脱钙与固定：予实验兔行空气栓塞法处死后，立即取新鲜兔股骨头切薄片，投入4 ℃浓度为5%戊二醛40 g/L多聚甲醛骨组织固定液固定10 h。后用0.1 mol/L磷酸钙缓冲液充分漂洗，投入EDTA脱钙液(pH 7.2-7.4)脱钙3周。再用刀片将样品修成1 mm³，EDTA脱钙液二次脱钙5 d， 0.1 mol/L磷酸缓冲液漂洗3次，1%锇酸做后固定1.5 h，后继续予0.1 mol/L磷酸缓冲液漂洗3次。

脱水、浸透与包埋：体积分数50%，70%，80%，90%乙醇，1∶1的90%乙醇∶90%丙酮脱水各10 min，90%丙酮、100%丙酮脱水3次，每次10 min。脱水后入1∶1、1∶3的100%丙酮与环氧树脂包埋剂混合液浸透，再用纯环氧树脂包埋剂全包埋。

聚合：放入温箱中聚合，37 ℃15 h、45 ℃12 h、60 ℃ 24 h聚合。

切片：用半薄切片钻石刀进行切片，发现切片上存在有意义的结构换超薄切片钻石刀进行超薄切片。厚度在 80 nm左右，为白色或淡黄色，用饱和醋酸双氧铀和柠檬酸铅进行双染色各15 min。

主要观察指标：在造模前、造模6周后及穿刺给药4周后选取各穿刺注射组兔股骨头骨细胞进行透射电镜观察，观察细胞胞浆，线粒体，粗面内质网，多聚核糖体等超微结构，对其形态学改变进行分析。

统计学分析：由第二作者采用 SPSS 18.0分析软件进行统计分析，行多组间两两比较，采用χ²检验，P < 0.05为差异有显著性意义。

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讨论

Hippocrates早在1794年就提出大量饮酒会引骨坏死，而股骨头则是酒精引起骨坏死发生最多的部位^[14]。Matsu等^[15]流行病学调查显示，饮酒发生股骨头缺血性坏死的相对危险度为7.8，并且存在明显的酒精剂量正相关关系。国内非创伤性股骨头缺血性坏死患者中，酒精中毒引起者占第一位，北京积水潭医院随机收集调查了1996至2000年的306例成人非创伤性股骨头缺血性坏死，发现由于过量饮酒引起患者139例(占46.10%)，高于激素引起患者(占34.10%)^[16]。陈海涛等^[17]收集了980例广西各地区股骨头缺血性坏死患者临床资料分析致病原因，结果示酒精性患者占12.0%-32.7%，平均27.6%。最新流行病学研究显示东亚人群对股骨头缺血性坏死更加易感，酒精性股骨头缺血性坏死患者约占总患者数的30%^[18]。

国内外学者对酒精性股骨头坏死发病机制进行了深入研究探讨，多认为与脂肪代谢紊乱、骨内压升高、骨质疏松及内源性糖皮质激素分泌增加等有关^[19]。脂代谢紊乱，骨髓基质细胞成脂分化及脂肪细胞肥大是较为成熟的观点。有研究表明骨髓间充质干细胞成骨成脂分化能力的改变从而导致股骨头缺血性坏死，长期摄入酒精使骨髓基质细胞成骨作用降低，诱导骨髓间充质干细胞成脂分化导致骨细胞缺血、缺氧，代谢活动降低，修复坏死骨的成骨细胞数量减少，最终导致股骨头坏死、塌陷^[20-21]。最新研究证实乙醇能够促进髓内脂肪细胞大量增殖肥大，从而使相对封闭的骨髓内压力显著增高，微小血管因受压而变细，最终导致血流受阻或者中断，从而形成股骨头缺血性坏死^[22]。

股骨头缺血性坏死属于中国医学“骨蚀”“骨痹”“瘀血”“酒病”的病症范畴。喻嘉言指出“久饮者环跳受伤”，饮酒所致“环跳受伤”即为酒精性股骨头疾病。本病多因患者素体肾气亏虚，复由偏嗜饮酒而发病。综合历代医家归纳其病因病机为肾虚、血瘀、痰湿等，治疗上以活血化瘀、通痹止痛、补肾强骨为法。蔺道人在《理伤续断方》中以“通筋络，壮筋骨”为治则治疗“骨痹”。股骨头缺血性坏死用药以活血化瘀、续筋接骨为主的方药如三七，当归，骨碎补等来治疗早期股骨头缺血性坏死，并取得了满意的疗效^[23-24]。三七为五加科多年生草本植物三七的根，主产于广西、云南等地，性味甘、微苦、温，归肝、胃经，具有活血化瘀定痛等疗效，主要应用于人体内外跌打损伤、瘀滞肿痛之证。三七总皂苷是三七的主要活性成分，在临床上对于软组织损伤，骨折的愈合，骨关节损伤，肢体功能的恢复及软化瘢痕等有较好的疗效^[25-27]。有研究证实三七总皂苷具有改善血液流变学，降低血流黏度，从而促进股骨头坏死区域骨修复和生长的作用^[28]。通过局部穿刺注射三七总皂苷，可以观察到股骨头组织形态改变，骨小梁面积分数显著增高，空骨陷窝计数显著降低^[29]。

王义生等^[30]给予家兔灌胃烈性酒6个月，通过透射镜观察到兔股骨头软骨下骨细胞内脂质沉积，甚或脂肪充满整个骨陷窝，骨细胞固缩、死亡。齐振熙等^[31]采用酒精灌胃法造模，20周后观察到大鼠股骨头骨细胞线粒体肿胀，粗面内质网上多聚核糖体脱粒、解聚，骨细胞内有脂滴出现。白良川等^[32]采用电针与中成药干预兔酒精性股骨头缺血性坏死模型，4周后用透射电镜观察股骨头骨细胞，细胞器清晰可见，核膜完整，细胞核固缩改善，电针组细胞胞浆内脂滴消失。

胡敏等^[33-34]予药物干预激素性兔酒精性股骨头缺血性坏死模型，经透射电镜观察股骨头细胞8周至16周，可见骨细胞内线粒体肿胀消退，脂滴消失，骨细胞形态结构恢复正常的过程；并可见较多成骨细胞、破骨细胞、新生骨细胞及骨基质，新生骨形成小梁。

实验采用灌胃法予新西兰雄性大白兔予连续灌胃6周食用白酒，股骨头局部穿刺给药干预4周，通过透射电镜观察兔股骨头骨组织超微结构的具体变化情况。结果显示盐水组线粒体肿胀，嵴结构模糊，粗面内质网上多聚核糖体脱颗粒，骨细胞内仍可见脂滴，少量出现的超微结构改变有可能是因为股骨头穿刺起到钻孔减压效果所致。而经三七总皂苷干预后，酒精性股骨头坏死动物模型骨组织受损程度明显减轻，线粒体肿胀较前消退，嵴结构较前清晰，粗面内质网上多聚核糖体增多，脂滴数量明显减少；复方骨肽组骨细胞超微结构形态改变与三七总皂苷组相似。可以认为是三七总皂苷促进兔成骨细胞的增殖分化，修复坏死骨的成骨细胞数量增多；另一方面，三七总皂苷抑制了成脂分化，使脂代谢正常进行，并且改善血液流变学，骨细胞能够用保持充分的血氧供给，从而使得细胞形态恢复。通过本实验证实三七总皂苷可有效促进早期兔酒精性股骨头缺血性坏死骨细胞超微结构形态修复，可为中药防治股骨头缺血坏死提供新的治疗靶点。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：肾移植；肝移植；移植；心脏移植；组织移植；皮肤移植；皮瓣移植；血管移植；器官移植；组织工程
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